专家担忧MAHA或将掀起针对SSRIs的全面讨伐，然而，研究者对其疗效的质疑早已存在多年。
2006年，一项令人振奋的抗抑郁药物研究登上头条：尝试了各种抗抑郁药物的参与者中，有三分之二在不到一年内就从抑郁症状中恢复了。该发现似乎给数千万饱受抑郁症困扰的美国人带来了希望。
但当时身为私人执业心理学家的亨利·埃德蒙·“埃德”·皮戈特（Henry Edmund “Ed” Pigott）对此并不买账。在深入研究了这项由美国国立卫生研究院（NIH）主导、招募了4000名患者的大型试验后，他坚信研究团队的方法严重虚高了结果数据，几乎将其夸大了一倍[1]。换言之，虽然药物可能有效，但其适用范围恐怕没有该研究所声称的那么广泛。
“一旦着手分析数据，我就意识到：‘这事必须曝光出来，’”现已退休的皮戈特说道。正是这份疑虑促使他展开了长达二十年的追问——要求那项研究的作者进行数据复审或撤稿，而该项目曾耗资3500万美元的联邦经费。2023年，皮戈特与同事在BMJ Open上发表了针对这份NIH数据的再分析报告，指出原始研究报告的缓解率仅为原值的一半左右[2]。
皮戈特并非全盘反对抗抑郁药，他表示自己只是希望患者能充分了解其风险和益处。而许多专家和临床医生强调，抗抑郁药是救命的药物。正如耶鲁大学精神病学家、副教授大卫·马图斯基（David Matuskey）将其描述为帮助重症患者的关键工具：“抗抑郁药完美吗？并不，但它仍然重要。”
如今，这些药物在美国被广泛地处方使用。根据2020年的数据，约13%的美国成年人定期服用抗抑郁药，其中最常见的是选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，简称SSRI），其作用是提高大脑中神经递质血清素的整体水平。
然而，关于抗抑郁药究竟如何缓解抑郁症症状（可能包括持续的精力不足、绝望感和自杀念头）的问题仍然存在。近年来，这些药物也因其潜在的副作用（如性欲减退和头晕）而受到批评，一些患者在停药时还会经历戒断反应。
小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）是对SSRIs最直言不讳的批评者之一，他曾多次就抗抑郁药（尤其是在儿童中）的过度处方现象发表评论。SSRIs的倡导者们担心，肯尼迪作为美国卫生与公众服务部部长的影响力可能会限制患者获得SSRIs的机会。在2025年2月签署的一项行政命令中，总统特朗普成立了“美国再次健康”委员会（Make America Healthy Again Commission，简称MAHA委员会），该委员会的任务之一就是“评估SSRI处方（以及情绪稳定剂和其他药物）的普遍性及其构成的威胁”。
“这些药物绝不是毫无风险的，它们既可能带来益处，也可能造成损害，因此我们必须认真权衡利弊。”——皮戈特
对此，美国精神病学协会（American Psychiatric Association，APA）、国家抑郁中心网络（National Network of Depression Centers，NNDC）及其他组织撰文反击。他们写道，抗抑郁药的安全性和有效性，历经数十年的严谨研究，并且得到了明确的证实。同时，他们还表达了担忧，认为MAHA委员“对这项研究予以了不公正的质疑”。
然而，其他研究者也承认，过去几十年来始终存在对SSRIs的质疑，或至少是认知上的不确定性；这些疑虑不仅涉及其潜在疗效与副作用，甚至延伸至其最基础的作用机理。路易斯维尔大学抑郁症中心情绪障碍研究项目负责人里法特·埃尔-马拉赫（Rifaat El-Mallakh）表示，尽管许多临床医生相信抗抑郁药对患者有帮助，“但从未有人对其疗效感到满意”。
对皮戈特来说，这意味着终归需要开展更多更高质量的研究了。皮戈特认为，“这些药物绝不是毫无风险的，它们既可能带来益处，也可能造成损害，因此我们必须认证权衡利弊。”
SSRI的研发历史及理论支撑
20世纪50年代以前，抑郁症的治疗药物寥寥无几。彼时，弗洛伊德等人提出的精神分析理论占据主导地位，强调潜意识的作用[3]。但已有一些临床医生开始对精神疾患进行医学分类，而诸如电休克疗法和脑叶切除术这些治疗手段，也指向了另一条路径——躯体疗法，即关注身体而非心理或情绪的治疗手段[3]。
早期的药物多少发现于偶然。异烟酰异丙肼（Iproniazid）最初被用于治疗结核病，使用期间医生发现它有助于改善患者的情绪状态，因此被超适应症地用来抗抑郁。但仅数年之后，研究人员便发现其可能导致肝脏的严重损害。
此后，更多的药理学发现接踵而至，其中包括最早的三环类抗抑郁药——这类药物能减少名为儿茶酚胺（Catecholamines）的神经递质的再摄取。但其副作用不容忽视，从视力模糊、口干等不适，到更严重的后果均有出现。奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna）精神科荣休教授齐格弗里德·卡斯珀（Siegfried Kasper）指出，成人若一次服下两周的剂量，即可能致死；而儿童如果误服父母一日药量，亦可能危及生命。
SSRIs这种抗抑郁药已问世近40年，收获了众多精神科医生的认可。但为何时至今日学界还在争论它的获益、风险、疗效，甚至起效机制呢？
▷左Joseph J. Schildkraut；右 Alec Coppen
约瑟夫·J. 施尔德克劳特（Joseph J. Schildkraut，1934—2006）是哈佛医学院的精神病学教授，也是马萨诸塞州心理健康中心神经精神药理学实验室的创始主任。他因1965年发表的开创性论文《情感障碍的儿茶酚胺假说》而闻名，该论文奠定了此后几十年情感障碍生物学研究的基础，并成为《美国精神病学杂志》有史以来被引用次数最多的论文之一。他还担任过《精神病学研究杂志》的主编，并在艺术创造力与情绪障碍的交叉领域有所贡献。
亚历克·科彭（Alec Coppen，1920—2019）是英国精神病学家和神经精神药理学先驱。他因在抗抑郁药物研究方面的贡献而闻名，特别是对三环类抗抑郁药的研究。科普恩在20世纪50年代和60年代进行了一系列开创性研究，帮助推动了抗抑郁药物的发展和应用。他还积极参与了关于抑郁症神经化学机制的研究，并在学术界和临床实践中产生了深远影响。
20世纪60年代，随着越来越多的医生开始处方这类药物，关于大脑生物化学的两种观点逐渐融合，提出了抑郁症的新模型。
其一是约瑟夫·J·希尔德克劳特（Joseph J. Schildkraut）的创见，他最初计划成为一名精神分析师，但完成培训时恰逢三环类抗抑郁药投入使用，于是开始探索药理学在治疗抑郁症中的作用，并于1965年发表了一篇开创性的论文，提出抑郁症源于某些神经化学物质的水平低下，并特别强调了其中一种物质的作用——（Norepinephrine）[4]。据该领域的精神病学家兼历史学家大卫·希利（David Healy）称，希尔德克劳特的论文“定义了精神药理学时代”。
同时期的英国，还有一位从事该领域研究的精神病学家——亚历克·科彭（Alec Coppen）。在当时还只是年轻研究员的卡斯珀看来，科彭低调克制，“沟通表达能力并不出众，虽然聪明，但不如希尔德克劳特的沟通技巧娴熟。”科彭专注于心境障碍研究，探索锂盐对重度抑郁症及双相情感障碍的疗效，并进一步发现了血清素失衡作为抑郁症病因的作用机制。他于1967年发表了标志性论文《情感性障碍的生物化学基础》（The Biochemistry of Affective Disorders），系统综述了利血平（Reserpine）、异丙烟肼（Iproniazid）等新药物的研究成果，并首次提出另一种神经递质“血清素”（Serotonin）的水平降低，可能是抑郁症发病的核心病理基础[5]。
这一观点深深地影响了制药行业，并推动了药物研发以解决这种化学失衡问题。
又过了20年，首款SSRI药物——百忧解（Prozac）在美国上市。精神科医生们热情高涨，这款新药比早期药物的耐受剂量更高，且药物过量的致命性风险也更小。虽然SSRI仍有其他较轻微的副作用，但卡斯珀说，它们的问世在当时是一场“大革命”。此后其他SSRIs也陆续上市，包括左洛复（Zoloft）、帕罗西汀（Paxil）、喜普妙（Celexa）和来士普（Lexapro）。
曾在礼来（Eli Lilly）制药参与开发百忧解的汪大卫（David T. Wong），在Nature Reviews上发表的一篇合著文章中，描述了这一发展的深远影响：“这些药物的广泛使用，不仅从自杀边缘拯救了无数生命，更修补了许多人际关系，保全了不少人濒临崩溃的事业生涯。”[6]
汪大卫及其同事解释说，提升血清素水平的治疗理念有助于抑郁症摆脱污名。他们写道，“治疗方法有了潜在的生物学依据，即调节血清素功能，为进一步讨论精神疾病的生物学基础提供了明确的依据，也有助于提高公众对心理健康专业人员的理解。”
埃尔-马拉赫（El-Mallakh）表示，这些药物确实帮助了很多人。因为工作的原因，1990年代他亲眼见证了这些药物的问世，时至今日他仍认可其治疗价值。在他看来，SSRI虽不会比三环类药物更有效，但它们“副作用更少，总体上更安全”。
经常服用抗抑郁药的人都能为其疗效证明。作家莫拉·凯利（Maura Kelly）描述她使用抗抑郁药的经历，这些药物帮助她减轻了绝望感，并在许多方面重建了她的生活，但获得准确的诊断并找到合适的药物与治疗方案，花了她近二十年时间。抑郁症“彻底打乱了我的生活，如果我得不到治疗，它真的会要了我的命，我经常想到自杀。”她写道，“而对于那些没有受过良好教育、没有足够信心或表达能力去推动医生帮助他们的人来说，光想想就知道这该有多难。”
26岁的研究生汉娜·古霍尔特（Hannah Gurholt）曾在Science杂志上发表了一篇文章，其中提到了抗抑郁药如何成功平息她的焦虑[7]。她说，“不再有纷乱的思绪，并且能够整夜安睡，这对我来说是一个巨大的胜利”。
STAR*D做了些什么
精神科医生强调，实证研究为这些经验之谈提供了证据支持。在众多证明SSRIs能够改善人们心理健康状况的科学研究中，就包括皮戈特关注的由NIH资助的项目。
该项目名为“缓解抑郁症的序贯治疗方案”（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，简称STAR*D），NIH将其描述为“有史以来规模最大、持续时间最长的评估抑郁症治疗效果的研究”。在研究方案制定过程中，研究人员旨在精准模拟真实治疗场景，因此纳入了除抑郁症外同时患有其他疾病的患者。此外，他们也为临床医生特别编制了诊疗要则，明确设计了若患者初次治疗未见疗效时的后续方案。
该项目规划了一套四阶段治疗方案，其流程概述已总结于2006年发表的论文中[8]。
第一阶段：患者接受西酞普兰（Citalopram）治疗（一种SSRI类药物，商品名为喜普妙）；约37%的患者在六周半后症状好转。
第二阶段：未缓解者进入此阶段，面临七种治疗选择：包括继续服用喜普妙并加用一种辅助性抗抑郁药、换用其他药物或转用认知行为疗法（尽管选择心理疗法者比例较低）；此阶段约30%的患者病情改善。
第三阶段：仍未改善者继续升级治疗。该阶段患者将换用其他类型抗抑郁药（含三环类药物），或通过联用锂盐或甲状腺激素（商品名Cytomel/赛治）进行辅助治疗；此阶段实现抑郁症状改善的患者比例接近14%。
第四阶段：持续存在抑郁症状的患者被视为强抵抗性，纳入最终阶段。研究人员在此阶段提供更强效的治疗方案，但仅有13%的患者在最终阶段获得病情改善。
▷STAR*D项目患者流总览. a九名参与者进入步骤2，没有步骤1的录音后访问。b仅适用于单独接受认知疗法或认知疗法以及在步骤2的认知疗法加上西妥位的参与者。图源：[8]
STAR*D研究人员、宾夕法尼亚大学精神病学教授迈克尔·泰斯（Michael Thase）表示，该研究没有设置安慰剂组，因为涉及到的治疗方法都已被证明有效。该研究旨在探讨首次治疗失败后不同方案的相对有效性。
然而，抑郁症状的累积缓解率为67%。
该发现此后一直被科学家和媒体广泛引用。皮戈特指出，时任美国国家心理健康研究所（NIMH）所长的托马斯·英塞尔（Thomas Insel）在2009年写道，在为期12个月的研究结束时，“经过最多四个治疗步骤，大约70%的参与者症状得到缓解”[9]。去年，《纽约时报》称“近70%的人在服用第四种抗抑郁药后症状消失”。截至今年五月，该研究的核心研究在PubMed上的引用次数已超过1800次[8]。
由时任杜克大学荣誉教授奥古斯都·拉什（Augustus Rush）领导的研究团队在2008年撰文指出，相比具体药物选择，治疗方案更为关键：即确保足量用药、密切监测症状与副作用、适时调整治疗方案，充分观察必要时更换药物[10]。在一篇为医生提供实用建议的总结文章中，研究人员写道：“实际诊疗中，初级保健医生有能力成功治疗抑郁症。”
拉什婉拒了这次采访请求，转而通过电子邮件提供了两份先前发表的、针对STAR*D研究批评的回应[11,12]。
该项目为后续数十项研究奠定了基础，成为精神科医师临床实践的重要参照标准。近期一份由美国临床医生撰写、关注儿童青少年抑郁症的论文，将STAR*D誉为针对成人抑郁症患者的“标志性”临床试验[13]。2021年欧洲一项关于难治性抑郁症的循证分析则指出，该项目是“迄今规模最大的抑郁症多步骤临床研究范本”，其成果“为临床实践中应对治疗失败提供了洞见”[14]。
精神医学期刊Psychiatric Times主编兼精神科医生约翰·J·米勒（John J. Miller）指出，STAR*D研究至今仍是抑郁症领域学术讲座与教学素材的核心内容。他坦言：“这是一个耗资巨大的项目，其中涉及异常复杂的多重治疗方案设计。在当前的研究环境下，短期内似乎很难再有同类规模的新研究。”
STAR*D为何遭到了质疑？
从一开始，抗抑郁药的批评者们就指出了一系列潜在的副作用，涵盖范围从极罕见的脑损伤与自杀风险的增加，到更为常见的如性欲减退等。另一些人则质疑这些药物的疗效。
早在1999年，哈佛大学讲师欧文·基尔希（Irving Kirsch）便开始探索安慰剂效应在抗抑郁药研究中的作用，他断言药物引起的安慰剂反应大于任何药理效应[15]。基尔希是皮戈特2023年论文的合著者，他后来基于从美国食品药物监督管理局（FDA）获取的数据，发表了文章并将其扩展成书——《皇帝的新药》（The Emperor’s New Drugs），该研究发现抗抑郁药的效果并不比安慰剂效应强多少[16,17]。
2017年，一个来自丹麦的研究团队（他们也曾与基尔希合作）得出结论，与安慰剂相比，SSRIs的副作用似乎超过了“任何潜在的小益处”[18]。最近，一小群研究人员呼吁人们关注一个事实：这些药物所依据的假说（指血清素失衡假说）从未被证实。
皮戈特说，在他重新分析STAR*D数据之前，他对抗抑郁药知之甚少（作为心理学家，他无权开处方药），并且没有偏见20世纪80~90年代，他创办了危机干预服务机构，经常需要处理有自杀倾向的患者。机构里的两位精神科医生同事，经常需要开具这些药物。“我也有精神科医生朋友，”他笑着说，“我并不反对精神病学。”
然而，在指出STAR*D的报告存在“重大缺陷”后，经过一段“深度沉浸求证”（如他所描述），皮戈特开始撰写再分析报告。在随后两年间，他与多位研究者合作，发表了关于抗抑郁药疗效的系统性研究综述[19]。2011年，他与基尔希建立研究合作，最终于2023年在同行评议的综合医学期刊BMJ Open上正式发表了这项再分析成果[2]。
皮戈特及其同事指出了该研究的若干问题，但其核心批评聚焦于方法学层面。
研究团队在报告中明确指出：STAR*D的原始研究方案明确要求采用《汉密尔顿抑郁量表》（Hamilton Rating Scale for Depression, 简称HAM-D）作为主要测量指标，但在其总结性论文中，却改用次要评估工具——《抑郁症状快速自评量表》（Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report, 简称QIDS-SR）来报告症状缓解率[2,20]。
HAM-D通过盲态电话访谈执行，而QIDS-SR则由患者在诊室内自行填写——这种操作模式显著增加了数据高估与偏倚的风险。两种量表的评估结果差异尤为惊人：当皮戈特团队将HAM-D应用于原始数据（RIAT）时，患者的累计缓解率从67%骤降至35%。
▷STAR*D研究中逐步累积缓解率的三种计算方式：
第一种方式（逐步理论缓解率）：从STAR*D的摘要文章中获取。文章中提到“理论累积缓解率为67%（37+19+6+5）”，即在不同阶段的治疗中，分别有37%、19%、6%、5%的患者达到缓解，这些百分比相加得到67%的理论累积缓解率。
第二种方式（HRSD+QIDS SR累积缓解率）：从表1中得出。它是将1089名退出时汉密尔顿抑郁量表（HRSD）评分小于8的患者，与195名没有退出时的HRSD评分但最后一次门诊时快速抑郁症状学清单-自我报告（QIDS-SR）评分小于6的患者结合起来计算的累积缓解率。
第三种方式（RIAT重新分析累积缓解率）：以退出时HRSD评分小于8作为唯一衡量缓解的标准，针对符合STAR*D数据分析标准的3110名患者来计算的累积缓解率 。
HRSD，汉密尔顿抑郁量表；QIDS-SR，抑郁症症状快速自评量表；RIAT，恢复被隐藏与废弃的试验. 图源：[2]
关于“缓解率骤降”问题，皮戈特时坦言，“这可能是他们的无心之失”。他强调无法想象研究者会围坐桌前蓄意篡改数据，但既然错误已被明确指出，他们理应作出修正，而“如今的不作为已构成知情纵容”。
“这项指控声称我们故意违反研究方案以虚报缓解率。”STAR*D项目研究者之一、宾夕法尼亚大学精神病学教授泰斯回应道：研究团队在2006年论文中选用QIDS而非HAM-D，有一个简单的原因：研究人员仅在项目起始与结束时采集HAM-D数据，而QIDS数据收集则更频繁。
泰斯解释，尽管本应将HAM-D作为主要评估工具，但部分患者的QIDS数据显示出症状缓解后，未能配合完成最终的HAM-D评估。在2006年总结性论文中，研究团队意在最大限度地纳入有效受试者以评估长期疗效。而采用QIDS指标可囊括更多患者的治疗结局，包括那些缺失HAM-D测量的病例。他补充道：“这些自评数据真实地反映了患者的实际状态，绝非虚假信息，它们与专业评估具有同等价值，仅观察视角不同。”
泰斯与本文中其他几位支持抗抑郁药的学者类似，曾为生产抗抑郁药的制药公司担任有偿咨询顾问。而埃尔-马拉克（El-Mallakh）则已在公开文献中声明，他是多家药企的特约演说家。
泰斯说，这些撤稿要求带着明显的指责口吻。他说，“这在我40多年的职业生涯中，还是头一桩。”
2023~2024年，Psychiatric Times主编米勒就这场争议相继发表了一系列文章。在一篇题为《STAR*D跌落神坛？》（STAR*D Dethroned）的封面报道中，他呼吁业界审视2006年的原始分析与皮戈特2023年再评估之间的差异；随后他还刊发了泰斯及其同事的回应文章[21,11]。在当年三月的一篇编辑评论中，米勒表示虽然STAR*D研究团队并非蓄意夸大结果，但使用原始测量标准确实是“更具临床相关性的选择”[22]。
米勒后来补充，皮戈特的分析也至关重要：“STAR*D的数据被广泛引用于重度抑郁治疗的相关讲座和文章中，因此，其对四个阶段治疗结果的误报，会不断加深大众对抑郁症治疗有效率的错误认知——直到今天，仍有许多精神科医生将这些错误的百分比奉为圭臬。”
尽管如此，米勒认为许多精神科医生可能没有读过这两篇论文中的任何一篇。电子健康档案带来的负担以及日益增长的工作量要求，挤占了医生们自学充电的时间。“如今精神科医生工作太满、压力巨大，很可能不再像过去那样花大量时间广泛涉猎、深度阅读。这导致精神病学领域的现状，并没有发生显著的改变。”
与此同时，对STAR*D研究方法的批评也充斥着各类出版物与线上资讯平台。在Mad in America网站上，接连出现了一批标题如《STAR*D：精心策划的精神病学骗局存在危害》(STAR*D: The Harms of Orchestrated Psychiatric Fraud)的报道。尽管如此，米勒却认为，除却其自家媒体做出的努力外，未见其他平台“尝试促成精神医学界重审STAR*D数据”。
▷ “Mad in America”是一个由罗伯特·惠塔克创立的批判性精神病学在线平台，旨在通过科学、社会正义等多视角，重新审视精神病护理模式并推动变革。它发布大量关于精神病实践、药物影响和社会正义的文章与访谈，同时设有艺术与创意板块，为心理健康领域提供多元化的讨论空间。该平台引发了广泛争议，但也为精神病学领域带来了重要的反思与讨论。
SSRI的理论基石也遭到质疑？
然而，这场争议并非无人问津。皮戈特等人2023年的合著文章，是当年7月BMJ Open阅读量最高的文章之一[2]。Nature Mental Health期刊就该研究发表的评论指出，自20世纪50年代以来，抗抑郁药一直是精神科治疗的基石。如今，“精神病学领域中一些临床认知体系的基石，已然受到侵蚀。”[23]
STAR*D试验并非唯一面临质疑的抗抑郁药“支柱”研究：在皮戈特质疑抗抑郁药效果几乎同一时期，血清素假说——即认为大脑中化学物质失衡引发抑郁症的理论——也正接受审视。
从一开始，抗抑郁药的批评者就指出了一系列潜在的副作用，涵盖范围从极罕见的脑损伤与自杀风险的增加，到更为常见的如性欲减退等。
2022年，伦敦大学学院批判与社会精神医学教授乔安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）在久负盛名的Nature子刊Molecular Psychiatry上发表了一篇综述论文。她在文中写道，对于血清素与抑郁症之间存在关联，“没有一致性的证据”[25]。
皮戈特和蒙克里夫的研究侧重点不同：皮戈特的研究对一项关于抗抑郁药疗效的标志性试验提出了质疑；蒙克里夫的研究则探讨了血清素假说是否有证据能证明成立。但两者都剑指“抗抑郁药物适用于抑郁症治疗”这一论断的根基。蒙克里夫更进一步表示，她论文的全部含义在于：
“我们尚无法确认抑郁症是否与某种生物机制相关，也就是说，无法确定是否存在抑郁症的基础生物学机制。”[24]
蒙克里夫是批判精神医学运动*（该运动挑战传统精神病学规范）的核心人物。身为极具争议性的人物，蒙克里夫对批评并不陌生，但她表示，外界对她2022年那篇论文的反响堪称“非同寻常”。Rolling Stone杂志刊登的一篇人物报道称她为“那位推动抗抑郁药研究并席卷右翼媒体的精神科医生”，并指出她的观点“在其他问题上也与右翼立场一致”。而蒙克里夫自己过往曾公开表示政治立场偏左，她并不认同肯尼迪部长的所有言论。不过她也表示：“有人对抗抑郁药提出质疑，这终归是件好事。”
批判性精神病学运动（Critical Psychiatry Movement）是对主流精神病学进行反思与批判的学术运动。它质疑生物医学模式对精神障碍的单一解释，强调社会、文化、心理因素的重要性，并关注药物治疗的局限性。批判性精神病学运动的核心是：精神疾病是复杂的，需要全面看待，不能简单归结为生物学问题。该运动倡导以患者为中心的治疗方式，重视患者的主观体验和权利，推动更人性化的精神健康服务。其背景渊源可以参考这篇文章Critical psychiatry: an embarrassing hangover from the 1970s?（DOI: 10.1192/bjb.2020.5）
蒙克里夫2022年的这篇论文并非挑战血清素假说的首篇文章，但蒙克里夫及其同事通过汇总大量研究数据，支撑起一个颇具挑战性的结论。他们写道：
“本综述表明，基于血清素假说的大量研究工作，未能为抑郁症存在生化基础的观点提供令人信服的证据。......我们认为，是时候承认‘抑郁症的血清素理论未经实验证实了’。”
这篇论文引发了连锁反应：起初潮水般的读者来信涌入编辑部，随后又出现了由35位学者和精神科医生联合撰写的正式反驳意见[25]。他们指责蒙克里夫排除了相关研究，并表现出“对神经科学及神经精神药理学复杂性的低估”。
上述反驳意见的合著者之一戴维·马图斯基（David Matuskey）表示，他的合著者们均震惊于蒙克里夫的文章竟能通过同行评议，甚至发表在Nature旗下的权威期刊上。他说，有几位同事曾希望该文能被撤稿。马图斯基说：“我认为科学评审过程是有意义的，但它并不完美。”另一位合著者、伦敦帝国理工学院研究员戴维·埃特佐（David Erritzoe）指出，若蒙克里夫团队能吸纳在“生物学神经影像学”等相关领域的资深研究者，其成果会更具说服力。
▷《化学失衡：血清素神话的缔造与瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）是由乔安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）撰写的批判性著作，于2025年1月16日由Flint出版社出版。这本书探讨了抑郁症“血清素假说”的起源、发展及其背后的科学和社会因素，揭示了这一理论缺乏有力证据，却广泛影响了抗抑郁药物的使用。作者呼吁人们重新审视抑郁症的成因和治疗方法，强调情感问题不能简单用药物解决。
今年早些时候，蒙克里夫出版了一本题为《化学失衡：血清素神话的缔造与瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）的著作，书中的立场更为鲜明。在这本书中她阐述道，对金钱与专业地位的追逐、科学上的傲慢以及患者的绝望情绪，共同导致了“我们这个时代最广泛且最具危害性的错觉之一：情绪问题可以靠一粒药丸解决。”
该书受到了广泛好评，甚至包括《星期日泰晤士杂志》（The Sunday Times Magazine）也给出来正面评价——这也促使了精神科医生兼博主阿瓦伊斯·阿夫塔布（Awais Aftab）撰写了一篇回应文章。在他看来，“公众将抑郁症理解为一种化学失衡”的观点相当含糊不清，简直是个“流行词大杂烩”；而蒙克里夫恰恰利用了这种误解，来攻击抗抑郁药本身的有效性。阿夫塔布写道，尽管他承认血清素假说目前确实仍只是一种假说，但血清素能在情绪调节中发挥作用这已得到了科学文献的有力证明。
菲利普·考恩（Philip Cowen）认为，阿夫塔布的描绘准确勾勒了“批判精神医学”的主张。考恩是牛津大学（University of Oxford）精神药理学教授，也是回应蒙克里夫那篇论文的合著者之一，他曾花费数十年研究血清素在抑郁症中的作用。他表示，蒙克里夫及其同事在根源上就反对使用药物介入抑郁症治疗。科恩写道：
“我必须指出，这是一种逻辑自洽且绝非罕见的观点。但问题在于，无论是抑郁症相关神经生物学变化的任何证据，还是抗抑郁药物确实对部分患者的获益事实，都无法动摇蒙克里夫的既有立场。”
如今精神科医生工作太满、压力巨大，很可能不再像过去那样花大量时间广泛涉猎、深度阅读。
蒙克里夫在接受电话采访时谈到，她最初是在一家精神科机构工作期间对这个话题产生兴趣的。那是上世纪90年代，当时许多病人看起来如“行尸走肉”一般。蒙克里夫表示，如今面对确实需要这些药物的病人的处方需求，她不会一概拒绝，但她会确保病人清楚可能的副作用和戒断症状，并理解“抗抑郁药并非针对化学失衡或任何其他深层病理机制进行治疗；事实上，证据几乎表明它们与安慰剂的疗效相当。”
即便一些对蒙克里夫批判抗抑郁药的整体立场持保留态度的研究者，也同意她这一观点。例如，考恩就表示，蒙克里夫关于“尚无证据证明血清素缺乏引发抑郁症”的观点是正确的。
路易维尔大学医学院（University of Louisville School of Medicine）心境障碍研究项目主任埃尔-马拉克（El-Mallakh）则指出，只要患者症状有所改善，深究抑郁症背后的大脑病理机制并非必要。他说：“我们无从得知他们的大脑出了什么问题，但这没关系，重要的是有方法让他们感觉好转。”
SSRI的未来
谨慎的服用指南+更细致的研究
关于抗抑郁药物的副作用及不良反应的研究，已促使了相关治疗指南的修正。
科学家们已开始关注其对性功能的潜在的长期影响，即所谓的“SSRI后性功能障碍”（post-SSRI sexual dysfunction）。
另外，针对部分患者面临的抗抑郁药物停用困难，英国已正式出台了相关的用药指南[26]。即便在精神医学界内部也存在广泛共识：此类药物确实存在过度处方问题。
但这些修正未必能迅速惠及每位患者。研究生古霍尔特曾获益于抗抑郁药物使用，但她更希望当初精神科医生能把潜在副作用说得再清楚些。她是在发现自己生痤疮、手心出汗时，才意识到这可能是服用某些抗抑郁药的不良反应。古霍尔特表示，现在每每遇到副作用，她通常只能自行上网搜索。
长期服用抗抑郁药的作家凯利则认为，鉴于抑郁症本身极其复杂，抗抑郁药的处方权应仅限于精神科医生。她直言：“我认为不应该允许基层医生开具抗抑郁药的处方。”
尽管抗抑郁药物的处方率问题已经在接受MAHA委员会的调查，其现行的应用模式本身就存在争议，容易引发质疑。埃尔-马拉克表示，“我认为包括肯尼迪部长这类人物在内的许多人反对抗抑郁药的原因，在于医生们（至少在美国）对其过度使用”。他将此归咎于医生的认知偏差，这些人误以为这些药物无害。“它们被用于根本没有抑郁症、仅是感到情绪低落的人身上，甚至被当作帮助人们应付日常烦恼的工具。”
STAR*D研究的副首席研究员泰斯也持相同看法。他指出，应对抑郁症有多种途径，例如运动、晒太阳等；药物只应作为综合方案的一部分。“这些都是自然且健康地减轻抑郁程度的方法，而不是草率地使用药物。”
谈及MAHA委员会，泰斯却也指出，避免药物滥用面临着两难境地。早在2000年代初，美国食品药品监督管理局（FDA）就曾在药品说明书中警示，年轻人服用抗抑郁药与自杀风险之间存在潜在关联。此后数年，医生们在开药时变得更加谨慎，但青少年自杀率却明显攀升[27]。泰斯表示：“当你试图做好事、努力避免某种物质的滥用时，结果可能适得其反，实际上可能会在无意中让更多人陷入风险。”
距离皮戈特初次在报纸上读到STAR*D研究，已过去了19年，如今他与同事们仍在持续分析该研究的数据。目前他们正在撰写一篇文章，探讨研究第二阶段换药后患者自杀倾向的变化。他们称，不同于最初的分析结果，这次他们发现患者的自杀倾向增加了30%[28]。皮戈特表示，基于这一发现，“临床工作者将会重新评估现有疗法”。
“当你试图做好事、努力避免某种物质的滥用时，结果可能适得其反，实际上可能会在无意中让更多人陷入风险。”——泰斯
机制研究方面，抑郁症研究的重心大多已不再聚焦于验证血清素假说本身。然而，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）研究员埃特佐（Erritzoe）的博士论文，正是以患者血清素标记物为研究对象，他近期发表的一项研究为这一假说增添了新的支持[29]。该研究发表于蒙克里夫的论文之后。埃特佐对17位未用药的抑郁症患者进行了大脑PET扫描，检测到其血清素释放水平减少——这为血清素假说提供了最直接的验证，但该结论尚需更大规模的研究加以重复——埃特佐正以此为目标，在英国医学研究理事会（U.K.’s Medical Research Council）资助下着手开展一个重大项目。
埃特佐希望他的后续研究能帮助识别哪些患者更可能对SSRI类抗抑郁药产生应答。虽然埃特佐目前的主要研究领域是致幻剂，但他指出，像裸盖菇素（Psilocybin）与麦角酸二乙基酰胺（LSD）这些经典致幻剂“本质上都是血清素能药物”。“血清素能系统无疑仍是核心关注点，只不过该系统与神经传递相关的其他方面正逐渐受到更多关注。”
对埃特佐而言，围绕血清素假说的争论依然有意义——这恰恰体现了科学的本质：对不同类型的证据既有共识也有分歧。
泰斯也表达了类似观点：“没有哪项单一研究能解答所有疑问，也不可能成为终极定论。所有研究都只是对某种真相的估测。”
译者后记
从和来访者的交流里，我发现抗抑郁药的效果真的很“看人”。有人吃了药感觉稳定多了，情绪起伏小了；但也有人觉得好像吃了跟没吃差不多。有段时间我甚至觉得，这药管不管用似乎有点玄学在里头...
看完这篇文章，我特别同意埃特佐提到的观点：真的需要研究明白，哪种情况的抑郁症患者服用SSRI能更管用。另一方面，这篇文章让我的一个想法更坚定了：对抗抑郁症，光靠吃药可能不够，得打“组合拳”。药肯定是重要的部分，但它更像是治疗里的一环，不是唯一的答案。还需要搭配心理咨询、甚至家庭心理咨询、更换生活环境、调整作息等等，才能有更好的康复预期。
或许抑郁症比我们想象中更加复杂，并非一颗药丸或者一道光束就能改善，心存敬畏，respect。
原文链接：https://undark.org/2025/05/22/antidepressants-debate-maha/
参考文献：
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197245603001120
2. https://bmjopen.bmj.com/content/13/7/e063095
3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10575551/
4. https://psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/ajp.122.5.509
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4169954/
6. https://www.nature.com/articles/nrd1821
7. https://www.science.org/content/article/i-was-wary-of-antidepressants-but-they-helped-when-nothing-else-could
8. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/ajp.2006.163.11.1905
9. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/ps.2009.60.11.1466
10. https://www.ccjm.org/content/ccjom/75/1/57.full.pdf
11. https://www.psychiatrictimes.com/view/rejecting-the-accusation-of-a-violated-star-d-protocol
12. https://psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.20230869
13. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032724014459
14. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032721003086
15. https://psycnet.apa.org/record/1999-02983-012
16. https://scholar.google.com/citations?view_op=view_citation&hl=en&user=9sCoi8YAAAAJ&citation_for_view=9sCoi8YAAAAJ:9yKSN-GCB0IC
17. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4172306/
18. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5299662/#Sec32
19. https://karger.com/pps/article-abstract/79/5/267/282500/Efficacy-and-Effectiveness-of-Antidepressants
20. https://dcf.psychiatry.ufl.edu/files/2011/05/HAMILTON-DEPRESSION.pdf
21. https://www.psychiatrictimes.com/view/star-d-dethroned
22. https://www.psychiatrictimes.com/view/exploring-the-star-d-controversy
23. https://www.nature.com/articles/s44220-023-00131-y
24. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
25. https://www.nature.com/articles/s41380-023-02095-y
26. https://www.wiley.com/en-gb/The+Maudsley+Deprescribing+Guidelines:+Antidepressants,+Benzodiazepines,+Gabapentinoids+and+Z-drugs-p-9781119823025
27. https://www.healthaffairs.org/doi/10.1377/hlthaff.2023.00263#:~:text=Since 2003, the Food and,adolescents younger than age eighteen.
28. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.02.10.25321991v1
29. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322322017048
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